引言：

肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥患病率逐年上升，相較于傳統(tǒng)治療方式，以Roux-en-Y胃旁路術(shù)（RYGB）為代表的代謝手術(shù)在治療肥胖及代謝性疾病療效確切，對(duì)血糖、血脂等代謝指標(biāo)的明顯改善作用，業(yè)已成為現(xiàn)階段可以治療糖尿病的良好手段。那么，代謝手術(shù)為何能有如此顯著的療效？腸道激素和人體代謝密切相關(guān)，兩者之間的種種聯(lián)系為我們提供了預(yù)防或治療肥胖及其相關(guān)代謝疾病的新思路。最新研究提示，術(shù)后腸道激素的改變可能參與其中^[1]。本文筆者將對(duì)代謝手術(shù)后人體腸道激素的變化及其所引起代謝改善的可能機(jī)制加以綜述。

正文：

在全球范圍內(nèi)，久坐不動(dòng)的生活方式導(dǎo)致了肥胖人群的增加，帶來(lái)了全球2型糖尿病（T2DM）的巨大負(fù)擔(dān)。Bay等人^[2]在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)研究中報(bào)道，約85%的T2DM患者為超重或肥胖患者。代謝手術(shù)可以為肥胖和T2D患者提供良好的長(zhǎng)期血糖控制,被認(rèn)為是一種治療肥胖患者T2DM的良好方法，并且得到了國(guó)際糖尿病和醫(yī)療組織的認(rèn)可^[3]。

代謝性手術(shù)通過(guò)多種機(jī)制改善代謝。隨著人們對(duì)腸道激素與宿主相互作用的研究深入，其在代謝手術(shù)治療肥胖中的作用越來(lái)越受到人們的關(guān)注。常見(jiàn)的與代謝相關(guān)的腸道激素有胰升糖素樣肽1（GLP-1）、饑餓素（Ghrelin）、瘦素（Leptin）、多肽YY激素（PYY）等，Stenberg等[4]隨訪了742例RYGB術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)RYGB等代謝手術(shù)后，研究者發(fā)現(xiàn)患者在RYGB等代謝手術(shù)后，腸道內(nèi)的這些激素分泌情況都發(fā)生了改變，推測(cè)代謝手術(shù)的作用機(jī)制可能與腸道激素水平變化有關(guān)^[4]。為了進(jìn)一步研究其中的機(jī)制，筆者對(duì)國(guó)內(nèi)外近年在該領(lǐng)域的系列研究結(jié)果和報(bào)告進(jìn)行了檢索，旨從單一腸道激素變化與T2DM改善的關(guān)系揭示其動(dòng)態(tài)變化的意義，更深層次明晰腸道激素在代謝手術(shù)中的過(guò)程機(jī)制。

GLP-1是目前糖尿病研究領(lǐng)域熱門的靶點(diǎn)。RYGB術(shù)后，GLP-1、血漿膽汁酸濃度明顯升高。研究者認(rèn)為膽汁酸可能通過(guò)激活TGR5受體作為GLP-1分泌的分子增強(qiáng)劑。除了膽汁酸，短鏈脂肪酸（SCFA）也被報(bào)道可以調(diào)節(jié)GLP-1的分泌。可能是由于RYGB術(shù)后腸道微生物區(qū)系改變，導(dǎo)致腸道SCFA增加，研究者在分析RYGB后腸道微生物區(qū)系組成對(duì)血脂的影響研究中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生SCFA的細(xì)菌可以促進(jìn)健康的脂質(zhì)平衡^[1]。

Ghrelin的主要生理作用是影響食欲、代謝和肥胖。饑餓素增加饑餓感，會(huì)影響肥胖患者碳水化合物和脂質(zhì)代謝。在一項(xiàng)為期10周的糖尿病大鼠研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)，RYGB和袖狀胃切除術(shù)（SG）手術(shù)降低了Ghrelin水平^[5]。

?ebunova N等人分析了30名接受代謝手術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)其Leptin水平在術(shù)后顯著下降^[6]。Leptin的生理作用是通過(guò)控制食物攝入和能量消耗參與體重調(diào)節(jié)。當(dāng)動(dòng)物體的體脂減少或處于低能量的狀態(tài)下（例如饑餓），血清中瘦素的含量會(huì)明顯下降，從而激發(fā)動(dòng)物的覓食行為，同時(shí)降低自身能量消耗。反之，當(dāng)生物體的體脂增加時(shí)，血清中瘦素含量升高，進(jìn)而抑制進(jìn)食并且加速新陳代謝。而Leptin就是通過(guò)這樣的負(fù)反饋機(jī)制來(lái)調(diào)控生物體的能量平衡以及體重。

PYY的生理作用主要是通過(guò)增加餐后飽腹感，調(diào)節(jié)能量消耗來(lái)起到減肥的生理作用。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)RYGB患者餐后血漿PYY水平升高。此外，部分研究還描述了減肥反應(yīng)良好者和減肥反應(yīng)不良者餐后PYY水平之間的潛在關(guān)系，餐后PYY水平越高，減肥反應(yīng)越好^[7]。PYY引起的食物攝入調(diào)節(jié)作用已被證明主要由PYY3-36介導(dǎo)。它在食物攝入調(diào)節(jié)方面的功能可能是通過(guò)與其他腸道激素如GLP-1的協(xié)同作用而增強(qiáng)的。

以RYGB為代表的代謝手術(shù)，其對(duì)肥胖和糖尿病的治療作用有目共睹，并且其對(duì)人體代謝的改善作用可以持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，而患者術(shù)后腸道內(nèi)分泌激素的變化是其中一種比較能解釋其減重和改善T2DM長(zhǎng)期療效的學(xué)說(shuō)。此外，上述所有文獻(xiàn)的分析結(jié)果均提示代謝手術(shù)后患者腸道激素水平變化的影響與機(jī)體代謝改善相關(guān)，這也印證了腸道激素水平變化可能是代謝手術(shù)減重及改善T2DM的機(jī)制之一。

DJBS不同于RYGB 術(shù)帶來(lái)的永久性生理結(jié)構(gòu)損失，是一種可逆的方法^[8]，它是通過(guò)在小腸內(nèi)置入一段膜管來(lái)隔絕腸道，模擬RYGB的腸道重排。那么，作為 RYGB 的替代療法，十二指腸空腸套管術(shù)（DJBS）是否也跟 RYGB代謝手術(shù)一樣影響患者的腸道激素水平呢？

在國(guó)外的一項(xiàng)“肥胖 2 型糖尿病患者DJBS的內(nèi)分泌影響”的臨床研究中^[9]，接受DJBS術(shù)的患者餐后PYY和Ghrelin濃度增加（基線vs.第1周vs第24周PYY: 2.6± 0.2 vs 4.1±0.4 vs 4.1±0.7 nmol/L/min和Ghrelin: 7.8±1.8 vs 11.0±1.8 vs 10.6±1.8 ng/mL/min，p<0.05）。同時(shí)，CCK反應(yīng)降低（基線vs.第1周vs第24周:434±51 pmol/L/min vs. 229±52 pmol/L/min, p<0.01）。空腹瘦素濃度也下降（基線vs第24周: 434±51 vs 229±52 vs 256±51pmol/L/min, p<0.01）。從上述的研究結(jié)果來(lái)看，DJBS也像代謝手術(shù)一樣，會(huì)對(duì)腸道激素產(chǎn)生影響，而且其激素變化與代謝手術(shù)基本類似。

圖1 DJBS 治療不同階段血糖和內(nèi)分泌激素變化

在一項(xiàng)來(lái)自國(guó)內(nèi)的臨床研究中，患者使用了國(guó)內(nèi)科研型企業(yè)經(jīng)過(guò)大量的技術(shù)改良和臨床安全性試驗(yàn)的自主研發(fā)設(shè)備“胃轉(zhuǎn)流支架系統(tǒng)”（TONGEE? DJBS）進(jìn)行了 3 個(gè)月的置入治療，3 個(gè)月后，患者減重效果顯著，且患者的肝脂肪變性、肝酶、胰島素抵抗和代謝參數(shù)（表 1）同樣得到了明顯改善^[10]。由于DJBS和胃轉(zhuǎn)流支架系統(tǒng)兩者同原且治療效果接近，故筆者猜測(cè)胃轉(zhuǎn)流支架系統(tǒng)的療效機(jī)制可能也與腸道激素水平的變化有關(guān)。

圖1 DJBL治療對(duì)空腹和餐后PYY、CCK、胃饑餓素和空腹瘦素的影響

A:在基線時(shí)/DJBL植入后1周/以及DJBL移除前的膳食耐受性測(cè)試期間的血漿PYY濃度

B: PYY計(jì)算曲線下面積

C:在耐食試驗(yàn)期間獲得的血漿CCK濃度

D:CCK曲線下計(jì)算面積

E:餐耐受性試驗(yàn)期間的血漿胃饑餓素水平

F:顯示胃饑餓素曲線計(jì)算下的面積

G:空腹瘦素血漿水平

*表示p<0.05，**表示p<0.01

內(nèi)鏡介入技術(shù)作為治療肥胖及2型糖尿病的新靶點(diǎn)，已經(jīng)在緩解肥胖、T2DM等代謝性疾病領(lǐng)域上顯示出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但其對(duì)激素影響宿主代謝的具體機(jī)制及機(jī)體代謝信號(hào)分子如膽汁酸、短鏈脂肪酸、氨基酸、腸道激素、神經(jīng)遞質(zhì)等的相互作用仍需進(jìn)一步研究闡明。相信隨著規(guī)范化研究證據(jù)的不斷完善，該類技術(shù)未來(lái)或可替代代謝手術(shù)在目前治療中的作用。后續(xù)筆者也將繼續(xù)關(guān)注此類新技術(shù)的臨床研究及學(xué)術(shù)內(nèi)容。

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