在肥胖和代謝綜合征的治療中，代謝手術目前被認為是最有效和可持續的治療方法，眾多研究都已證明代謝手術可以改善2型糖尿病的病情和其帶來的各種并發癥，并且這種改善是單獨作用的，并非是因為伴隨著體重減輕而帶來的作用。那為何代謝手術能為病患帶來如此顯著的療效呢？要知道，對于代謝手術的作用機制研究一直是熱點，今天，一帆老師就為大家帶來一篇“探討胃旁路手術后的代謝變化以及可能的作用機制”的文獻報道。

這項研究來自于伊利諾伊州芝加哥大學外科系和三峽大學附屬宜昌市中心人民醫院外科，是一項中外合作的動物研究。該研究圍繞慢性低度炎癥展開，因為慢性低度炎癥被認為在胰島素抵抗的發生中起到重要的作用。而肥胖癥患者巨噬細胞活化是胰島素抵抗的常見致病機制，在這些患者體內，巨噬細胞從M2樣活化狀態轉變為經典的M1樣活化狀態，而T細胞亞群如CD4、CD8和調節性T細胞（CD4/FoxP3）作為促進和調節炎癥反應的媒介出現。這些炎癥反應導致Jun NH2末端激酶(JNK)/激活蛋白1(AP-1)信號通路的激活，從而觸發促炎細胞因子的轉錄，以及胰島素受體底物蛋白中絲氨酸的磷酸化。胃旁路手術后，病人的炎癥生物標志物被觀察到發生了一系列的變化，甚至手術1-2年后，仍能看到炎癥標志物的改善。

為了探討胃旁路手術對慢性炎癥的調節與肥胖、胰島素抵抗的改善是否相關，研究人員在小鼠身上進行了實驗。研究結果發現，接受胃旁路手術的小鼠表現出攝食量下降，持續的體重減輕和脂肪減少（圖1）。

圖1 胃旁路手術后   A：攝食量 B：體重 C：脂肪和瘦肉含量

空白組肥胖小鼠體內胰島素水平顯著高于瘦小鼠，胃旁路術后小鼠血漿胰島素水平顯著下降，糖耐量持續改善，血瘦素、脂聯素水平顯著升高（圖2）。

圖2 糖耐量、血瘦素、脂聯素在術后的改變

觀察到術后小鼠的肝臟、附睪水和肌肉組織中組織特異性的NF-κB激活。JNK和c-Jun在肥胖小鼠肝臟和白色脂肪組織中的磷酸化增強，但在肌肉中沒有。胃旁路術和假手術組均抑制C-Jun氨基末端激酶JNK和c-Jun的磷酸化（圖3）。

圖3 NF-kB活性變化和JNK和c-Jun磷酸化

胃旁路術抑制肝臟和脂肪組織中單核細胞趨化蛋白－1（MCP-1）和白細胞介素－6（IL-6）的產生（圖4）。

圖4  MCP-1和IL-6信使RNA(MRNAs)變化

胃旁路術顯著抑制肝臟和白色脂肪組織中的巨噬細胞M1樣亞群和維持M2樣亞群。而且，研究人員發現，肥胖小鼠體內原本會發生M1增加、M2減少（圖5）。

圖5 流式細胞儀分析巨噬細胞亞群

胃旁路術還對肝臟和白色脂肪組織特異性T細胞亞群產生了影響，術后1wk時，肥胖小鼠肝臟和白色脂肪組織的CD4+(CD3 /CD8-)和CD8+( CD3 /CD4-)T細胞顯著增加（圖6）。

圖6 流式細胞儀分析T細胞亞群

經過一系列數據分析后，研究人員認為，NF-κB具有激活巨噬細胞釋放炎癥因子的作用，引發炎癥反應，而在肥胖小鼠體內發現高活性的NF-κB。胃旁路術可以顯著抑制白色脂肪組織和肌肉中的NF-κB活性，但是在肝臟中，無論是胃旁路術還是假手術都對NF-κB的活性沒有影響，這一點很有趣，說明肝臟中另有其他通路來激活NF-κB。

JNK是絲裂原活化蛋白激酶的成員。野生型JNK在肝臟中的表達增加降低了胰島素敏感性，而抑制JNK通路導致胰島素抵抗的改善。JNK信號通路的一個主要靶點是激活由c-jun磷酸化介導的AP-1轉錄因子。與高脂飲食相關的肝臟胰島素抵抗是通過激活肝臟JNK/AP-1信號通路來介導的，而不是通過激活核因子－kB來介導肝纖維化和非酒精性脂肪性肝炎。胃旁路術導致肝臟JNK的磷酸化抑制，這可能有助于改善血糖控制。肥胖與白色脂肪組織中巨噬細胞尤其是M1巨噬細胞的滲透增加有關。

這種滲透的增加導致促炎基因的高表達，如腫瘤壞死因子(TNF)-a，誘導型一氧化氮合酶和IL-6，所有這些都促使發生胰島素抵抗。胃旁路術導致MCP-1的減少，MCP-1在巨噬細胞募集到脂肪組織中起著至關重要的作用。手術還抑制了肝和白色脂肪組織中與M2樣群增加相關的M1樣分化(F4/80 +/CD11c+)。這些發現與之前在人類身上觀察到的結果一致，表明手術能使人白色脂肪組織和血漿中促炎標記物的表達減少。

高脂喂養會導致肝臟和白色脂肪組織中CD4+和CD8+T細胞的增加，這與巨噬細胞激活和局部炎癥反應的持續存在以及胰島素抵抗的發展有關。手術能抑制CD4+和CD8+細胞的滲透，并促進肝臟和白色脂肪組織中的Treg細胞。這些影響在節食減肥中是觀察不到的。瘦素和脂聯素是真正的脂肪因子，僅由脂肪細胞產生，分別介導炎癥和抗炎反應。試驗中觀察到血漿瘦素持續下降和血漿脂聯素升高，有助于調節細胞免疫反應。

總之，該研究發現胃旁路手術可以改善肥胖和胰島素抵抗，而這與調節肝臟和白色脂肪組織的早期炎癥反應有關。

代謝手術作為治療肥胖和糖尿病的最佳方法，其療效在臨床中反復得到驗證，不過，凡是手術必然會帶來風險，況且傳統的代謝手術均為不可逆操作，對胃腸結構進行重排，而正是因此，此類手術在國內應用尚少，接受度也不高，能開展的醫院也較有限。對此，有創新醫療器械廠家借由代謝手術的原理，研發出了近乎無創的胃鏡下介入器械：胃轉流支架系統。（圖7）

圖7： “糖吉醫療”胃轉流支架系統及其原理示意（右）

胃轉流手術是通過外科手術方式，將患者的胃分成上下兩部分，用于容納食物的只有原來胃部的1/6-1/10，然后在小胃的切口處開一條“岔路”，接上截取的一段小腸，重新排列小腸的位置，改變食物經過消化道的途徑，減緩胃排空速度，縮短小腸，降低吸收，從而達到減肥的目的。而胃轉流支架則是借鑒了胃轉流手術的原理，以微創介入的方式，通過胃鏡在十二指腸及空腸上段置入一個套管隔離食糜，置入后，來自胃內的食糜由套管腔內通過，膽汁及胰液等隔離在套管外，使得膽汁胰液和食物“分流”于遠端匯合，同樣減少了對食物的消化吸收。

簡而言之，它能起到與胃轉流術一樣的效果，但卻不需要腹腔鏡手術，只需要在無痛胃鏡下即可放置和回收，相比于傳統減重外科代謝手術更微創、更安全、不損傷人體結構，是一項非常有前景的新技術。并且，由于其起效原理與胃旁路轉流外科手術類似，其對人體代謝和免疫的影響及改善應該也是類似的，一帆老師認為，同類型的基礎科學研究也很有必要開展，期待未來我們能看到更多關于這類新技術、新療法的科學研究或報道，屆時一帆老師將會繼續從醫學角度為大家進行詳細解讀。

參考文獻：

[1]Xu R, Zhu C, Li Y, Andrade M, Yin DP. Gastric Bypass Regulates Early Inflammatory Responses in High-Fat Diet-Induced Obese Mice. J Surg Res. 2022;273:161-171. doi:10.1016/j.jss.2021.12.027

一帆老師：

浙江大學臨床醫學碩士，醫學博士在讀

內科主治醫師

醫學院校教師

主要從事臨床醫學專業理論和臨床技能操作課程教學與科研工作。教學工作獲浙江省政府教學成果獎。臨床工作主要研究糖尿病、肥胖 、代謝綜合征相關領域。