在肥胖和代謝綜合征的治療中，代謝手術(shù)目前被認(rèn)為是最有效和可持續(xù)的治療方法，眾多研究都已證明代謝手術(shù)可以改善2型糖尿病的病情和其帶來(lái)的各種并發(fā)癥，并且這種改善是單獨(dú)作用的，并非是因?yàn)榘殡S著體重減輕而帶來(lái)的作用。那為何代謝手術(shù)能為病患帶來(lái)如此顯著的療效呢？要知道，對(duì)于代謝手術(shù)的作用機(jī)制研究一直是熱點(diǎn)，今天，一帆老師就為大家?guī)?lái)一篇“探討胃旁路手術(shù)后的代謝變化以及可能的作用機(jī)制”的文獻(xiàn)報(bào)道。

這項(xiàng)研究來(lái)自于伊利諾伊州芝加哥大學(xué)外科系和三峽大學(xué)附屬宜昌市中心人民醫(yī)院外科，是一項(xiàng)中外合作的動(dòng)物研究。該研究圍繞慢性低度炎癥展開(kāi)，因?yàn)槁缘投妊装Y被認(rèn)為在胰島素抵抗的發(fā)生中起到重要的作用。而肥胖癥患者巨噬細(xì)胞活化是胰島素抵抗的常見(jiàn)致病機(jī)制，在這些患者體內(nèi)，巨噬細(xì)胞從M2樣活化狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榻?jīng)典的M1樣活化狀態(tài)，而T細(xì)胞亞群如CD4、CD8和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4/FoxP3）作為促進(jìn)和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的媒介出現(xiàn)。這些炎癥反應(yīng)導(dǎo)致Jun NH2末端激酶(JNK)/激活蛋白1(AP-1)信號(hào)通路的激活，從而觸發(fā)促炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，以及胰島素受體底物蛋白中絲氨酸的磷酸化。胃旁路手術(shù)后，病人的炎癥生物標(biāo)志物被觀察到發(fā)生了一系列的變化，甚至手術(shù)1-2年后，仍能看到炎癥標(biāo)志物的改善。

為了探討胃旁路手術(shù)對(duì)慢性炎癥的調(diào)節(jié)與肥胖、胰島素抵抗的改善是否相關(guān)，研究人員在小鼠身上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受胃旁路手術(shù)的小鼠表現(xiàn)出攝食量下降，持續(xù)的體重減輕和脂肪減少（圖1）。

圖1 胃旁路手術(shù)后   A：攝食量 B：體重 C：脂肪和瘦肉含量

空白組肥胖小鼠體內(nèi)胰島素水平顯著高于瘦小鼠，胃旁路術(shù)后小鼠血漿胰島素水平顯著下降，糖耐量持續(xù)改善，血瘦素、脂聯(lián)素水平顯著升高（圖2）。

圖2 糖耐量、血瘦素、脂聯(lián)素在術(shù)后的改變

觀察到術(shù)后小鼠的肝臟、附睪水和肌肉組織中組織特異性的NF-κB激活。JNK和c-Jun在肥胖小鼠肝臟和白色脂肪組織中的磷酸化增強(qiáng)，但在肌肉中沒(méi)有。胃旁路術(shù)和假手術(shù)組均抑制C-Jun氨基末端激酶JNK和c-Jun的磷酸化（圖3）。

圖3 NF-kB活性變化和JNK和c-Jun磷酸化

胃旁路術(shù)抑制肝臟和脂肪組織中單核細(xì)胞趨化蛋白－1（MCP-1）和白細(xì)胞介素－6（IL-6）的產(chǎn)生（圖4）。

圖4  MCP-1和IL-6信使RNA(MRNAs)變化

胃旁路術(shù)顯著抑制肝臟和白色脂肪組織中的巨噬細(xì)胞M1樣亞群和維持M2樣亞群。而且，研究人員發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠體內(nèi)原本會(huì)發(fā)生M1增加、M2減少（圖5）。

圖5 流式細(xì)胞儀分析巨噬細(xì)胞亞群

胃旁路術(shù)還對(duì)肝臟和白色脂肪組織特異性T細(xì)胞亞群產(chǎn)生了影響，術(shù)后1wk時(shí)，肥胖小鼠肝臟和白色脂肪組織的CD4+(CD3 /CD8-)和CD8+( CD3 /CD4-)T細(xì)胞顯著增加（圖6）。

圖6 流式細(xì)胞儀分析T細(xì)胞亞群

經(jīng)過(guò)一系列數(shù)據(jù)分析后，研究人員認(rèn)為，NF-κB具有激活巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子的作用，引發(fā)炎癥反應(yīng)，而在肥胖小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)高活性的NF-κB。胃旁路術(shù)可以顯著抑制白色脂肪組織和肌肉中的NF-κB活性，但是在肝臟中，無(wú)論是胃旁路術(shù)還是假手術(shù)都對(duì)NF-κB的活性沒(méi)有影響，這一點(diǎn)很有趣，說(shuō)明肝臟中另有其他通路來(lái)激活NF-κB。

JNK是絲裂原活化蛋白激酶的成員。野生型JNK在肝臟中的表達(dá)增加降低了胰島素敏感性，而抑制JNK通路導(dǎo)致胰島素抵抗的改善。JNK信號(hào)通路的一個(gè)主要靶點(diǎn)是激活由c-jun磷酸化介導(dǎo)的AP-1轉(zhuǎn)錄因子。與高脂飲食相關(guān)的肝臟胰島素抵抗是通過(guò)激活肝臟JNK/AP-1信號(hào)通路來(lái)介導(dǎo)的，而不是通過(guò)激活核因子－kB來(lái)介導(dǎo)肝纖維化和非酒精性脂肪性肝炎。胃旁路術(shù)導(dǎo)致肝臟JNK的磷酸化抑制，這可能有助于改善血糖控制。肥胖與白色脂肪組織中巨噬細(xì)胞尤其是M1巨噬細(xì)胞的滲透增加有關(guān)。

這種滲透的增加導(dǎo)致促炎基因的高表達(dá)，如腫瘤壞死因子(TNF)-a，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和IL-6，所有這些都促使發(fā)生胰島素抵抗。胃旁路術(shù)導(dǎo)致MCP-1的減少，MCP-1在巨噬細(xì)胞募集到脂肪組織中起著至關(guān)重要的作用。手術(shù)還抑制了肝和白色脂肪組織中與M2樣群增加相關(guān)的M1樣分化(F4/80 +/CD11c+)。這些發(fā)現(xiàn)與之前在人類身上觀察到的結(jié)果一致，表明手術(shù)能使人白色脂肪組織和血漿中促炎標(biāo)記物的表達(dá)減少。

高脂喂養(yǎng)會(huì)導(dǎo)致肝臟和白色脂肪組織中CD4+和CD8+T細(xì)胞的增加，這與巨噬細(xì)胞激活和局部炎癥反應(yīng)的持續(xù)存在以及胰島素抵抗的發(fā)展有關(guān)。手術(shù)能抑制CD4+和CD8+細(xì)胞的滲透，并促進(jìn)肝臟和白色脂肪組織中的Treg細(xì)胞。這些影響在節(jié)食減肥中是觀察不到的。瘦素和脂聯(lián)素是真正的脂肪因子，僅由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，分別介導(dǎo)炎癥和抗炎反應(yīng)。試驗(yàn)中觀察到血漿瘦素持續(xù)下降和血漿脂聯(lián)素升高，有助于調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)。

總之，該研究發(fā)現(xiàn)胃旁路手術(shù)可以改善肥胖和胰島素抵抗，而這與調(diào)節(jié)肝臟和白色脂肪組織的早期炎癥反應(yīng)有關(guān)。

代謝手術(shù)作為治療肥胖和糖尿病的最佳方法，其療效在臨床中反復(fù)得到驗(yàn)證，不過(guò)，凡是手術(shù)必然會(huì)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，況且傳統(tǒng)的代謝手術(shù)均為不可逆操作，對(duì)胃腸結(jié)構(gòu)進(jìn)行重排，而正是因此，此類手術(shù)在國(guó)內(nèi)應(yīng)用尚少，接受度也不高，能開(kāi)展的醫(yī)院也較有限。對(duì)此，有創(chuàng)新醫(yī)療器械廠家借由代謝手術(shù)的原理，研發(fā)出了近乎無(wú)創(chuàng)的胃鏡下介入器械：胃轉(zhuǎn)流支架系統(tǒng)。（圖7）

圖7： “糖吉醫(yī)療”胃轉(zhuǎn)流支架系統(tǒng)及其原理示意（右）

胃轉(zhuǎn)流手術(shù)是通過(guò)外科手術(shù)方式，將患者的胃分成上下兩部分，用于容納食物的只有原來(lái)胃部的1/6-1/10，然后在小胃的切口處開(kāi)一條“岔路”，接上截取的一段小腸，重新排列小腸的位置，改變食物經(jīng)過(guò)消化道的途徑，減緩胃排空速度，縮短小腸，降低吸收，從而達(dá)到減肥的目的。而胃轉(zhuǎn)流支架則是借鑒了胃轉(zhuǎn)流手術(shù)的原理，以微創(chuàng)介入的方式，通過(guò)胃鏡在十二指腸及空腸上段置入一個(gè)套管隔離食糜，置入后，來(lái)自胃內(nèi)的食糜由套管腔內(nèi)通過(guò)，膽汁及胰液等隔離在套管外，使得膽汁胰液和食物“分流”于遠(yuǎn)端匯合，同樣減少了對(duì)食物的消化吸收。

簡(jiǎn)而言之，它能起到與胃轉(zhuǎn)流術(shù)一樣的效果，但卻不需要腹腔鏡手術(shù)，只需要在無(wú)痛胃鏡下即可放置和回收，相比于傳統(tǒng)減重外科代謝手術(shù)更微創(chuàng)、更安全、不損傷人體結(jié)構(gòu)，是一項(xiàng)非常有前景的新技術(shù)。并且，由于其起效原理與胃旁路轉(zhuǎn)流外科手術(shù)類似，其對(duì)人體代謝和免疫的影響及改善應(yīng)該也是類似的，一帆老師認(rèn)為，同類型的基礎(chǔ)科學(xué)研究也很有必要開(kāi)展，期待未來(lái)我們能看到更多關(guān)于這類新技術(shù)、新療法的科學(xué)研究或報(bào)道，屆時(shí)一帆老師將會(huì)繼續(xù)從醫(yī)學(xué)角度為大家進(jìn)行詳細(xì)解讀。

參考文獻(xiàn)：

[1]Xu R, Zhu C, Li Y, Andrade M, Yin DP. Gastric Bypass Regulates Early Inflammatory Responses in High-Fat Diet-Induced Obese Mice. J Surg Res. 2022;273:161-171. doi:10.1016/j.jss.2021.12.027

一帆老師：

浙江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)碩士，醫(yī)學(xué)博士在讀

內(nèi)科主治醫(yī)師

醫(yī)學(xué)院校教師

主要從事臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)理論和臨床技能操作課程教學(xué)與科研工作。教學(xué)工作獲浙江省政府教學(xué)成果獎(jiǎng)。臨床工作主要研究糖尿病、肥胖 、代謝綜合征相關(guān)領(lǐng)域。