為了彌補代謝外科手術(shù)操作復(fù)雜、對人體造成不可逆損傷及其嚴苛的手術(shù)適應(yīng)癥等缺點，十二指腸空腸套管( duodenal-jejunal bypass sleeve,DJBS)——參照Roux-en-Y 胃旁路術(shù)（RYGB）原理的胃鏡下治療方法應(yīng)運而生。

DJBS 作為可逆、侵入性小的治療方式，很快受到人們的關(guān)注。當下對DJBS的機制研究方向有腸促胰素機制、膽汁酸機制、胃排空調(diào)節(jié)機制、炎癥反應(yīng)機制、腸道微生態(tài)機制、神經(jīng)內(nèi)分泌機制等幾大方向，上一篇中，筆者介紹了腸促胰島素的作用機制，現(xiàn)就膽汁酸的作用機制作一綜述。

膽汁酸是膽汁的重要組成成分，其在體內(nèi)有一個循環(huán)路徑，先由肝臟合成，然后排泄到膽汁里，經(jīng)過膽道流到腸道里幫助消化脂肪類的食物，同時在腸道里被細菌分解，然后再被腸道重新吸收，經(jīng)過血液循環(huán)回到肝臟組織里。這個途徑被稱為膽汁酸的肝腸循環(huán)（圖1）。

在膽汁酸的肝腸循環(huán)中，膽汁酸在回腸被回腸刷狀緣鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運體(apical sodium-dependent bileacid transporter, ASBT)主動重吸收入小腸黏膜細胞，與膽汁酸結(jié)合蛋白(ileumbileacid binding protein, IBABP)結(jié)合后經(jīng)鈉牛璜膽酸鹽共轉(zhuǎn)運多肽(Na⁺/taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)經(jīng)門靜脈轉(zhuǎn)運到肝臟。若重吸收進入門靜脈血中膽汁酸增加超過肝臟攝取能力，或者肝臟攝取功能受損，膽汁酸就會進入血循環(huán),血清中膽汁酸濃度增加。由于肝臟對膽汁酸的高效攝取，空腹循環(huán)血清中的膽汁酸含量很少，一般不超過10 Umol/L。絕大部分膽汁酸被重吸收入肝臟，只有很少量膽汁酸排出體外。肝腸循環(huán)的次數(shù)與食物的質(zhì)量和數(shù)量有關(guān)，正常人每天需要經(jīng)歷膽汁酸的肝腸循環(huán)約8-12次^[1]。

圖1 膽汁酸的肝腸循環(huán)示意圖

膽汁酸從膽囊內(nèi)排出，依賴膽囊和膽胰壺腹括約肌（Oddi 括約肌）的協(xié)調(diào)關(guān)系，即膽囊收縮時Oddi 括約肌舒張(圖2)。膽汁酸分泌和排出有賴于神經(jīng)體液調(diào)節(jié)，其中以膽囊收縮素(CCK)的調(diào)節(jié)作用較大^[2]。CCK主要由十二指腸?空腸和回腸等部位的內(nèi)分泌I細胞分泌，可通過CCK1 受體介導(dǎo)膽囊收縮、Oddi括約肌松弛。目前，膽汁酸，尤其是次級膽汁酸，已被證明可以誘導(dǎo)腸促胰島素分泌，從而導(dǎo)致胰島素升高和葡萄糖水平下降^[3,4]。RYGB（Roux en-Y Gastric Bypass，胃旁路術(shù)）后，患者體內(nèi)總膽汁酸濃度顯著增大，這可能是緩解2型糖尿病（T2DM）的關(guān)鍵因素。另外，在高脂同時添加膽汁酸成分喂養(yǎng)的小鼠試驗中，也發(fā)現(xiàn)膽汁酸可預(yù)防肥胖、脂肪肝，恢復(fù)糖耐量和胰島素敏感性^[5]。

圖2   Oddi括約肌

DJBS作為 RYGB 的替代療法，已經(jīng)被證明會增加T2DM肥胖患者的膽汁酸濃度，進而通過膽汁酸誘導(dǎo)胰高血糖素樣膚 1（GLP-1）分泌增加，改善糖類、脂肪及能量等多種代謝途徑^[6]，這些都為DJBS治療T2DM提供了臨床依據(jù)。目前DJBS正在美國進行臨床試驗階段，應(yīng)用的國家集中在部分歐洲國家、南美洲及澳大利亞，而中國作為“糖尿病第一大國”^[7]，重視并加快推進國內(nèi)相關(guān)治療技術(shù)的研究顯得更重要。

可喜的是，國內(nèi)已有科研型企業(yè)自主研發(fā)出DJBS的內(nèi)鏡下微創(chuàng)置入的創(chuàng)新器械——“胃轉(zhuǎn)流支架系統(tǒng)”（圖3），該技術(shù)是通過無痛胃鏡在十二指腸及空腸上段置入一個套管隔離食糜，置入后，來自胃內(nèi)的食物由套管腔內(nèi)通過，膽汁及胰液隔離在套管外，使得膽汁胰液和食物“分流”，阻斷對食物的消化吸收，從而使得肥胖和2型糖尿病得以控制治愈^[8]。

圖 3“胃轉(zhuǎn)流支架系統(tǒng)”資料

據(jù)悉，這項新技術(shù)已面向肥胖癥、非酒精性脂肪性肝病等代謝性疾病開展臨床試驗，早期試驗成果顯示，受試者在置入產(chǎn)品 3 個月后，額外體重、糖化血紅蛋白、肝臟硬度等代謝性疾病指標均得到顯著下降，這與DJBS相關(guān)臨床試驗所呈現(xiàn)的研究結(jié)論一致。“胃轉(zhuǎn)流支架系統(tǒng)”的臨床應(yīng)用和實踐仍值得進一步探索，后續(xù)筆者也將繼續(xù)關(guān)注此類新技術(shù)的臨床研究及學(xué)術(shù)內(nèi)容。

下一期，我們將繼續(xù)對 DJBS 的機制的其他研究方向進行解讀，敬請期待。

參考文獻：

[1] 劉光耀,王群偉,劉威. 膽汁酸與減重手術(shù)[J]. 中華胃腸外科雜志,2015(5):516-520. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0274.2015.05.031.

[2] 陳濟華,陳鑫. 十二指腸空腸套管治療肥胖和2型糖尿病的研究進展[J]. 中華消化內(nèi)鏡雜志,2021,38(6):496-500. DOI:10.3760/cma.j.cn321463-20200716-00325.

[3] Penney NC, Kinross J, Newton RC, et al. The role of bile acids in reducing the metabolic complications of obesity after bariatric surgery: a systematic review[J]. Int J Obes (Lond), 2015,39(11):1565?1574. DOI: 10.1038/ ijo.2015.115.

[4] Hansen M, Scheltema MJ, Sonne DP, et al. Effect of chenodeoxycholic acid and the bile acid sequestrant colesevelam on glucagon?like peptide?1 secretion[J]. Diabetes Obes Metab,2016,18(6):571-580. DOI: 10.1111/ dom.12648.

[5] 顏勇, 李旭忠, 胡承,等. 膽汁酸在減重手術(shù)緩解2型糖尿病中的作用[J]. 中華糖尿病雜志, 2015(7):4.

[6] Munoz R, Miquel JF, Arrese M, et al. Duodenojejunal bypass liner increases bile acids levels in patients with severe obesity and type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes, 2014, 63: A489.

[7] Xiong-Fei Pan, et al. Epidemiology and determinants of obesity in China. The Lancet Diabetes and Endocrinology VOLUME 9, ISSUE 6, P373-392, JUNE 01, 2021

[8] OBES SURG,1995,5:314；張新國, 楊學(xué)軍, 徐紅,等. 胃轉(zhuǎn)流手術(shù)治療2型糖尿病胰島素抵抗改變的臨床研究[J]. 武警醫(yī)學(xué), 2007, 18(4):2.