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引言：

肥胖和2型糖尿病（T2DM）的病理生理學機制相當復雜。近年發現，肥胖及T2DM患者體內的腸道激素水平變化與肥胖及糖尿病的發生發展密切相關，腸道激素可導致一系列代謝障礙，可能是引起肥胖及T2DM發生發展的病因之一^[1]。以腸道激素為基礎或與之相關的治療方案成為近年來糖尿病研究領域的熱點方向之一。十二指腸空腸旁路套管（DJBS）術作為一項新興的內鏡介入治療糖尿病的技術，推測其也有類似調節機制。本文筆者將對DJBS術對患者食欲控制相關激素濃度的變化及其所引起代謝改善的可能機制加以綜述，為肥胖及T2DM等代謝性疾病患者內鏡介入治療的臨床應用提供理論依據。

正文：

腸道是人體最大的內分泌器官，目前常見的腸道激素有自胃分泌的胃促生長素和胃泌素，由胰腺分泌的胰島素、胰升血糖素、胰多肽及胰淀素，從小腸分泌的膽囊收縮素（CCK）、促胰液素、葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）及胃動素，還有來自大腸分泌的酪酪肽（PYY）和胰升血糖素樣肽-１（GLP-１）等，而上述多數腸道激素是對食欲調節有直接作用的生物活性物質，均與肥胖、糖尿病的糖脂代謝密切相關^[2]。

傳統的治療方式，如生活方式干預（控制飲食、適度運動）等對肥胖的治療效果有限且容易出現體重反彈^[3,4]，而這種體重反彈的情況可以通過維持體重的體內平衡機制來理解。在試圖通過控制飲食的過程中，身體面臨著來自腸道、脂肪組織和胰腺的補償性“饑餓”信號，這些信號就是各種促饑餓激素，包括胃饑餓素（Ghrelin）、胰島素（Insulin）、胰島素樣肽5 （Insulin-like peptide 5）等，而這些信號的目的都是促進機體饑餓并以脂肪的形式儲存能量。不過研究者們發現這種“饑餓”反饋信號機制可以被代謝手術所改變。

與促饑餓激素相反，腸道中還存在一系列增強飽腹感的激素，如CCK、PYY、GLP-1以及瘦素（Leptin）等，既往多項研究表明代謝手術可以改變腸道激素反應，影響患者體內增強飽腹感的激素水平，從而抑制食欲。代謝手術是目前減輕體重，改善肥胖相關并發癥的最佳治療方式之一，相較于傳統治療方式，能夠達到更顯著而持久的效果^[5]，特別是Roux-en-Y胃旁路術（RYGB）。這種術式能增加患者餐后PYY和GLP-1水平，增強飽腹感^[6]，且術后患者腸道內的Leptin濃度和體重下降幅度也存在顯著正相關^[7]。另外，研究中額外發現，如果在手術中繞過了大部分的空腸，能更好地改善患者的胰島素抵抗，提示空腸可能參與了對胰島素敏感性的調控。Gut發表的一項新研究對這一現象進行了深入研究^[8]，通過分析代謝手術患者的數據、構建實驗豬模型和體外試驗，證明空腸在人和動物的胰島素敏感性調控中確實發揮了重要作用。這些發現為進一步揭示腸道在糖尿病中的調節機制提供了新的方向。

DJBS是一種近幾年被開發用于治療肥胖及T2DM的非手術治療手段(圖1)，是一家美國企業根據RYGB原理發明的一種內鏡下可逆十二指腸空腸旁路技術。該技術由通過內窺鏡進行輸送和回收，一旦安裝到十二指腸內，就會模仿RYGB的腸道旁路發揮作用，目前其已被證明能減輕體重并改善T2DM^[9,10]。那么，DJBS是否有著代謝手術類似的調節飽腹感激素水平、抑制食欲的作用機制呢？

圖1 十二指腸空腸套管

一項來自荷蘭名為“十二指腸空腸排斥對飽腹激素的影響”的研究回答了這個問題。研究人員對接受DJBS術患者在植入DJBS前后，進行了空腹的Leptin濃度以及血漿PYY、CCK和Ghrelin的測定，并且評估了膳食反應和飽腹感及食欲。結果顯示，基線時，受試者的平均體重為116.0±5.8kg。植入后一周，受試者的體重下降了4.3±0.6kg（P<0.01），在第24周時下降12.7±1.3kg（P<0.01）。餐后PYY和胃泌素的濃度增加（基線、第1周、第24周PYY：2.6±0.2 vs.4.1±0.4 vs 4.1±0.7 nmol/L/min；胃泌素：7.8±1.8 vs 11.0±1.8 vs 10.6±1.8 ng/mL/min，所有P<0.05）。同時，CCK的濃度也減少了（基線、第1周、第24周：434±51 vs 229±52 vs 256±51pmol/L/min，P<0.01）。空腹Leptin的濃度也下降了（基線、第24周：98±17 vs 53±10 ng/mL，p<0.01） (圖2)。并且，受試者也報告說，術后飽腹感有所增加，導致熱量攝入較術前有所減少。研究人員的結論是，DJBS治療可以使體重減輕，同時與食欲控制相關的激素的血漿濃度也發生了變化。改善的激素水平可能會減輕取出DJBS套管后的體重反彈，或有助于其他療法保持體重減輕的效果^[11]。

圖2 DJBS術后飽腹感激素的變化

目前，國內也有科研型企業自主研究出了同類型的內鏡下置入器械“胃轉流支架系統”（圖3），與以往不同的是，“胃轉流支架系統”在充分研究 DJBS 器械的基礎上做了大量的工藝和材料的改進，并進行充分的臨床試驗，減少了介入術并發癥的發生率，提升了操作的可靠性。

圖 3 | “胃轉流支架系統”資料

據悉，這項新技術已開啟面向肥胖癥、非酒精性脂肪性肝病等代謝性疾病的多中心臨床試驗，早期試驗成果顯示，受試者在置入“胃轉流支架系統”3個月后，減重效果顯著且胰島素抵抗和代謝參數等指標同樣得到顯著下降^[12]，這與 海外DJBS 相關臨床試驗所呈現的研究結論一致。

綜上所述，以腸道激素為靶點治療肥胖和代謝性疾病似乎是較有前途的方法，未來，我們相信醫學界必定還會有更多卓越的新技術出現，期待這樣的新技術不僅能夠實現體重、血糖控制的改善；還能夠改變肥胖、糖尿病的發展過程，減緩其進展或實現其完全緩解，同時也期待這樣的新技術能夠早日通過科研階段，正式應用于臨床，造福廣大患者。

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