引言：

本篇繼續(xù)介紹十二指腸空腸套管的作用機制——炎癥反應(yīng)機制。既往研究表明，肥胖、糖尿病等代謝性疾病與體內(nèi)炎癥因子水平變化密切相關(guān)。RYGB手術(shù)（Roux-en-Y gastric bypass）作為減肥最為有效的手段，術(shù)后體內(nèi)炎癥因子，如C反應(yīng)蛋白（CRP）?IL-6 和IL-18等炎癥標(biāo)記物和炎癥因子的顯著下降。由于 DJBS 與 RYGB 具有相似作用機制，所以有理由認(rèn)為在 DJBS 治療過程中，炎癥因子的下降在減重和降低血糖的過程中發(fā)揮著重要作用?

正文：

炎癥反應(yīng)是一種重要的機體免疫防御機制，其幾乎參與了人類所有重大疾病的發(fā)生過程，因此了解炎癥反應(yīng)的發(fā)生過程有可能為疾病治療提供新的策略。在過去20年中，大量的有關(guān)肥胖與糖尿病發(fā)病機制的研究揭示了營養(yǎng)過剩與先天免疫系統(tǒng)激活之間的密切關(guān)系。研究表明，肥胖會引起慢性炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)可能在胰島素抵抗、胰島素分泌缺陷和破壞能量穩(wěn)態(tài)等方面起致病作用^[1]。肥胖引起的炎癥的本質(zhì)不同于其他炎癥，因為它涉及到先天性免疫系統(tǒng)的激活，在某些情況下會影響代謝穩(wěn)態(tài)，有時可能會持續(xù)終生。

人們對肥胖觸發(fā)炎癥反應(yīng)的作用機制知之甚少，已知肥胖引起的炎癥反應(yīng)可能涉及肝臟、脂肪組織、骨骼肌、胰腺、心臟和大腦等多個器官，且與器官中炎癥標(biāo)志物的增加密切相關(guān)。Kanakadurga Singer和Carey Lumeng回顧了在人類發(fā)育過程中，肥胖引起的炎癥起始事件，其中許多事件一直持續(xù)到成年^[2]。

既往在飲食和遺傳肥胖的嚙齒動物模型中研究了許多機制^[3,4]，例如肥胖會導(dǎo)致腸道通透性增加，從而導(dǎo)致腸道革蘭氏陽性細(xì)菌的內(nèi)毒素循環(huán)水平更高^[5]。這種腸道來源的內(nèi)毒素可能通過激活脂肪細(xì)胞中的模式識別受體(PRR)，如TLR4，啟動炎癥級聯(lián)反應(yīng)；類似的事件也可能發(fā)生在肝臟。與這一理論一致，在人類代謝性疾病中，循環(huán)內(nèi)毒素增加也與2型糖尿病呈正相關(guān)^[6]。

另外，飲食或肥胖而升高的脂肪也可能導(dǎo)致炎癥。游離脂肪酸通過銜接蛋白fetuin A間接結(jié)合TLR4和TLR2，導(dǎo)致NF-κB和JNK1活化，從而促進(jìn)炎癥^[6]。一旦激活，這些途徑可以增加脂肪細(xì)胞或肝細(xì)胞合成和分泌趨化因子，如單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP1)，導(dǎo)致促炎性巨噬細(xì)胞的浸潤。而炎癥與糖尿病胰島素抵抗是密切相關(guān)的，研究發(fā)現(xiàn)，通過敲除肥胖小鼠的炎癥關(guān)鍵通路上的成分，可以直接阻斷肥胖和胰島素抵抗之間的聯(lián)系^[6]。此外，肥胖患者過量的脂肪組織本身因為氧氣消耗量大，相對缺氧，也會觸發(fā)炎癥反應(yīng)^[7]。

在減肥代謝手術(shù)的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)患者接受手術(shù)后炎癥相關(guān)標(biāo)志物顯著下降，Varun Agrawal等^[8]的研究表明，在RYGB術(shù)后，C反應(yīng)蛋白（CRP）和蛋白尿出現(xiàn)顯著減低，并且術(shù)后減重越多的患者，CRP的下降幅度更大(圖1)。Kopp HP等^[9]發(fā)現(xiàn)代謝手術(shù)后，患者的CRP和IL-6濃度顯著降低，并且與胰島素抵抗改善有密切相關(guān)（圖2）。Vilarrasa N等^[10]的研究發(fā)現(xiàn)在RYGB術(shù)后IL-18、TNFR2和CRP減低，而IL-18很可能就是引起胰島素抵抗的關(guān)鍵成分（表1）。

圖1  RYGB術(shù)后，蛋白尿和C反應(yīng)蛋白（CRP）顯著減低

圖2 代謝手術(shù)后，患者的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物CRP和IL-6、TNF-α濃度顯著降低

表1 手術(shù)前后血清炎癥標(biāo)志物濃度變化

十二指腸空腸套管術(shù)（DJBS）是借鑒了RYGB原理的一種胃鏡下介入手術(shù)，從理論上講與RYGB有同樣的療效機制，所以有理由認(rèn)為在DJBS治療過程中，炎癥因子的下降在體重減輕和血糖降低中發(fā)揮著重要作用。雖然目前DJBS對肥胖引起的炎癥反應(yīng)的相關(guān)臨床研究較少，但DJBS對于肥胖和糖尿病、高脂血癥等的代謝性疾病患者的積極改善作用則已經(jīng)通過了大規(guī)模的臨床試驗驗證。

近年來，DJBS在國外的應(yīng)用越來越普及，杭州糖吉醫(yī)療作為國內(nèi)研發(fā)出同類型內(nèi)鏡下置入器械的先發(fā)企業(yè)，其核心產(chǎn)品“胃轉(zhuǎn)流支架系統(tǒng)”對現(xiàn)有DJBS套管進(jìn)行了大量的再研究和改良工作，使其更適應(yīng)中國肥胖人群，減少了副作用發(fā)生率，提高了介入手術(shù)的安全性。

胃轉(zhuǎn)流支架系統(tǒng)

目前，該技術(shù)已經(jīng)開啟面向肥胖癥、非酒精性脂肪性肝病等代謝性疾病的臨床試驗；從早期試驗成果來看，受試者在置入產(chǎn)品 3 個月后，額外體重、糖化血紅蛋白、肝臟硬度等代謝性疾病指標(biāo)均得到顯著下降；據(jù)悉，該技術(shù)已進(jìn)入國家“創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序”，被國家藥品監(jiān)督管理局認(rèn)定為三類創(chuàng)新醫(yī)療器械。

截止目前，中國內(nèi)鏡介入技術(shù)的競爭格局尚未形成，“胃轉(zhuǎn)流支架系統(tǒng)”如能盡快上市，將有望成為國內(nèi)創(chuàng)新醫(yī)療器械領(lǐng)域的又一座里程碑，引領(lǐng)中國內(nèi)鏡介入治療代謝性疾病的市場應(yīng)用與技術(shù)發(fā)展，后續(xù)筆者也將繼續(xù)關(guān)注此類新技術(shù)的臨床研究及學(xué)術(shù)內(nèi)容。

下一期，我們將對 DJBS 的機制的其他研究方向進(jìn)行解讀，敬請期待。

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